近日，湖北大学生命科学学院戴隆海/胡玉梅团队在《Journal of Hazardous Materials》（IF=10.6）发表题为"Structural insights into sulfonamide degradation by a two-component flavin-dependent monooxygenase"的研究论文。胡玉梅副教授、硕士研究生刘万欢、张启山为论文共同第一作者，戴隆海教授为通讯作者。

磺胺类抗生素是首个人工合成的广谱抗菌药物（图1A），其结构与对氨基苯甲酸（pABA）相似，可竞争性抑制folP基因编码的二氢蝶酸合酶（DHPS），阻断7,8-二氢蝶酸（7,8-DHP，一种细菌及原始真核生物合成DNA和RNA所必需的关键中间体）的合成，而哺乳动物细胞缺乏该合成途径，因此对磺胺类药物不敏感。然而，其长期过量使用已引发严重的耐药性问题。研究表明，生活污水和市政废水中磺胺浓度可超过100 μg/L，部分养殖场中甚至超过10 mg/L，对土壤和水生微生物群落构成严重威胁。此外，从尿路感染者分离的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌中，分别有43%和54%对复方磺胺甲恶唑高度耐药。因此，深入解析磺胺类药物的降解与耐药分子机制，对环境保护和人类健康至关重要。

目前，磺胺类药物的耐药机制主要有三种：（1）靶点突变或替换：染色体folP基因突变可提高DHPS对pABA的亲和力，或细菌获得质粒携带的Sul基因（Sul1、Sul2、Sul3、Sul4）编码的不敏感DHPS变体，从而绕过磺胺类药物的抑制步骤；（2）酶促降解：黄素依赖型单加氧酶sulX可催化磺胺类药物的氧化降解；（3）化学修饰：芳胺N-乙酰转移酶（NAT）等可对磺胺类药物的苯胺基团进行乙酰化修饰，导致其失活（图1B-D）。

图1. 常见的磺胺类药物化学结构式及其耐药性机制

戴隆海/胡玉梅团队利用X射线晶体学技术，解析了sulX、sulX/FMN、以及sulX/FMN与6种不同磺胺类药物三元复合物的高分辨率三维结构（分辨率2.09-3.03 Å）(图2)。结构分析表明，磺胺类药物结合于黄素异咯嗪环的re面，其保守的4-氨基苯酚和磺酰基部分通过π-堆积和氢键相互作用被牢牢锚定，而氨基取代基团则伸入一个开放的裂隙中，仅形成微弱的相互作用，这一特征解释了sulX为何能够降解结构多样的磺胺类化合物。

图2. sulX与不同磺胺类化合物的结合模式及突变体酶活测定

在此基础上，结合结构分析与生化实验数据，研究团队提出了sulX的催化机制，涉及F265介导的底物门控和H397促进的质子转移过程（图3）。通过基于结构的理性设计，研究团队还获得了活性提升的突变体：A399S通过引入新的氢键使活性提高37%，P422K使活性提高29%。

图3. sulX催化磺胺类化合物降解的分子机制

该研究不仅阐明了黄素依赖型单加氧酶sulX介导磺胺类抗生素降解的结构基础，也为应对抗生素耐药和开发环境生物修复策略提供了新的理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2026.143643

（审核：李爱涛 终审：黄裕钊）